Von der Checkpoint-Inhibition zu ADC-Checkpoint-Kombinationen und mehr

Die Immuntherapie zählt zu den bedeutendsten Fortschritten der modernen Onkologie, doch galt das Mammakarzinom lange Zeit als schlecht immunogen und damit als «kalter» Tumor. Zunehmende Evidenz für eine immunologische Mitbeteiligung – insbesondere der prognostische Wert tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs) beim triple-negativen und HER2-positiven Brustkrebs – stellte diese Annahme infrage und deutete darauf hin, dass eine Verstärkung der antitumoralen Immunität klinisch relevant sein könnte.¹ Dies legte den Grundstein für die Entwicklung der Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) beim Mammakarzinom. Im Folgenden wird ein Überblick über den aktuellen Einsatz von ICI beim Brustkrebs sowie über zentrale Ergebnisse wichtiger klinischer Studien gegeben.

Immuncheckpoint-Inhibition beim Mammakarzinom

Metastasiertes TNBC

Erste Studien zur ICI-Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom konzentrierten sich auf eine PD-1/PD-L1-Monotherapie bei stark vorbehandelten Patientinnen und zeigten nur moderate Ansprechraten von 5–20%, mit einigen dauerhaften Remissionen vor allem bei PD-L1-positivem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC).¹ In der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-012 erreichte Pembrolizumab bei metastasiertem TNBC eine objektive Ansprechrate (ORR) von 18,5%.² Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass eine Monotherapie nur einer begrenzten Subgruppe nutzen konnte und kombinatorische Ansätze erforderlich waren, um die Wirksamkeit zu steigern.

Ein entscheidender Fortschritt gelang durch die Kombination von ICI mit Chemotherapie in der Erstlinientherapie des metastasierten TNBC (mTNBC). In IMpassion130 verlängerte Atezolizumab plus nab-Paclitaxel das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant und zeigte einen möglichen Überlebensvorteil bei PD-L1-positiven Tumoren, was zur beschleunigten Zulassung führte.³ Das anschliessende IMpassion131-Programm – mit Paclitaxel anstelle von nab-Paclitaxel – konnte jedoch weder im Gesamt- noch im PD-L1-positiven Kollektiv einen Benefit zeigen.⁴ Da die finale Analyse von IMpassion130 ebenfalls keinen statistisch signifikanten OS-Vorteil im ITT-Kollektiv bestätigte, wurde die Zulassung von Atezolizumab für mTNBC im Jahr 2021 wieder zurückgezogen¹, was die Sensitivität immuntherapeutischer Effekte gegenüber Studiendesign und Therapiereihenfolge unterstreicht.

Auch andere Studien lieferten uneinheitliche Ergebnisse. In der Phase-III-Studie NeoTRIPaPDL1 (NeoTRIP Michelangelo) führte die Zugabe von Atezolizumab zu Carboplatin/nab-Paclitaxel zu keiner signifikanten Steigerung der pCR-Rate, weder in der ITT-Population noch innerhalb der PD-L1-positiven Subgruppe.⁵

Parallel übernahm Pembrolizumab zunehmend eine zentrale Rolle im mTNBC. Die Phase-III-Studie KEYNOTE-355 evaluierte Pembrolizumab plus Chemotherapie gegenüber Chemotherapie allein in der Erstlinie. Bei PD-L1-positiven Tumoren zeigte sich ein klarer Vorteil des Kombinationsarms, was 2020 zur FDA-Zulassung führte.⁶ Die finale Analyse bestätigte zudem einen signifikanten OS-Vorteil bei einem CPS ≥10 mit einer Reduktion des Sterberisikos um 27% im Vergleich zur Chemotherapie.⁶ Damit etablierte sich Pembrolizumab plus Chemotherapie als neuer Standard für PD-L1-positives mTNBC.

Die GeparNUEVO-Studie untersuchte Durvalumab in Kombination mit nab-Paclitaxel beim TNBC, erreichte jedoch keinen Vorteil hinsichtlich der pCR-Rate gegenüber Placebo; höhere Ansprechraten korrelierten lediglich mit PD-L1-Status und stromalen TIL.⁷ Auch die ICI-Monotherapie zeigte beim vorbehandelten mTNBC nur begrenzte Wirksamkeit, wie in KEYNOTE-119 bestätigt wurde, was die Bedeutung kombinierter Ansätze und einer sorgfältigen Patientenselektion unterstreicht.⁸

Einen alternativen Ansatz verfolgte die TONIC-Studie, die prüfen sollte, ob ein kurzes «Priming» mit niedrig dosierter Chemotherapie oder Radiotherapie das Tumormikromilieu für eine anschliessende PD-1-Blockade sensibilisieren kann. Dieses Konzept führte zu einer ORR von 20% – deutlich über historischen Monotherapie-Daten –, wobei insbesondere Cisplatin- und Doxorubicin-Induktion starke Effekte zeigten und damit einen überzeugenden «proof of concept» dafür liefern, dass kurzfristige Induktion immunologisch «kalte» Tumoren therapieempfänglicher machen kann.⁹

Andere BC-Subtypen – Herausforderungen

Die Ausweitung von ICI über das TNBC hinaus hat sich als schwierig erwiesen, da hormonrezeptorpositive, HER2-negative Tumoren typischerweise immunologisch «kalt» sind und Studien nur einen begrenzten Nutzen gezeigt haben. Pembrolizumab plus Eribulin verlängerte das PFS nicht,¹⁰ und Kombinationen mit endokriner Therapie oder CDK4/6-Inhibitoren waren entweder ineffektiv oder durch erhebliche Toxizität gekennzeichnet, einschliesslich schwerer Hepatotoxizität mit Pembrolizumab/Abemaciclib;¹¹ selbst Pembrolizumab mit Letrozol und Palbociclib zeigte trotz handhabbarer Sicherheit kein klares Wirksamkeitssignal.¹² In der HER2-positiven metastasierten Erkrankung war die Aktivität ebenfalls nur mässig: PANACEA zeigte eine 15%ige Rate des Ansprechens auf Pembrolizumab plus Trastuzumab bei PD-L1-positiven, Trastuzumab-resistenten Tumoren,¹³ während die Hinzunahme von Atezolizumab zu T-DM1 in KATE2 die Ergebnisse nicht verbesserte.¹⁴ Einige biologisch ausgewählte HR+/HER2– Subgruppen zeigen eine höhere Sensitivität, wie in DOLAF, wo Olaparib plus Durvalumab und Fulvestrant eine ORR von 41% und ein verlängertes PFS erzielten, insbesondere bei Patientinnen mit Keimbahn-BRCA-Mutation.¹⁵ Zusätzliche explorative Daten aus I-SPY2 und KEYNOTE-756 deuten darauf hin, dass Pembrolizumab die pCR-Raten in ausgewählten luminalen Tumoren mit niedrigem ER-Status oder hoher PD-L1-Expression erhöhen könnte,^16,17 während Dostarlimab in der frühen Hochrisiko-Erkrankung keinen Nutzen zeigte.¹⁸

Über Studien hinweg konvergieren prädiktive Signale konsistent in Bezug auf PD-1/PD-L1-Expression, TIL-Niveaus, TMB und – in HR+-Tumoren – niedrigere ER-Expression. Versuche, die Tumorimmunogenität durch strahlentherapiebasiertes Priming zu erhöhen, haben gemischte Ergebnisse geliefert: Vorläufige Daten aus CheckMate 7A8, das Nivolumab mit PARP-Inhibition kombiniert, warfen Bedenken hinsichtlich Hepatotoxizität auf,¹⁹ während die laufende Neo-CheckRay-Studie SBRT mit Oleclumab und Durvalumab bei Luminal-B-Erkrankung untersucht.²⁰ Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse, dass Immuntherapie ausserhalb des TNBC weiterhin experimentell ist und stark von der zugrunde liegenden Tumorbiologie abhängt.

Rationale Kombinationen und neuartige Immuntherapien

Um die Reichweite der Immuntherapie beim Mammakarzinom zu erweitern, werden mehrere Kombinationsstrategien untersucht. Ein biologisch attraktiver Ansatz kombiniert ICI mit DNA-schädigenden PARP-Inhibitoren bei BRCA1/2-mutierten Tumoren, da PARP-Blockade die genomische Instabilität erhöht und dadurch potenziell die Immunantwort verstärkt.¹ Die MEDIOLA-Studie zeigte, dass Olaparib plus Durvalumab eine vielversprechende Krankheitskontrolle bei Keimbahn-BRCA-mutiertem metastasiertem Brustkrebs erzielte, was auf synergistische Aktivität hinweist.²¹ Über ICI hinaus werden zusätzliche Modalitäten – einschliesslich Krebsimpfstoffen, adoptiver Zelltherapien wie TIL,²² CAR-T-Zellen und aufkommender Immunmodulatoren (LAG-3, TIGIT) – evaluiert.

Die dynamischste Entwicklung ergibt sich jedoch aus ADC-IO-Kombinationen. Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab verlängerte das PFS und die Ansprechraten in der Phase-III-Studie ASCENT-04/KEYNOTE-D19 bei zuvor unbehandeltem, PD-L1-positivem TNBC signifikant gegenüber Chemo/Pembrolizumab.²³ Folgestudien wie ASCENT-05 prüfen dasselbe Backbone im postneoadjuvanten Setting, und Daten aus frühen Studienphasen deuten auf potenzielle Aktivität sogar bei HR+/HER2– Erkrankung hin.²⁴

Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Kombination mit Durvalumab hat ein ähnlich beeindruckendes Potenzial gezeigt. In der BEGONIA-Studie erzielte Dato-DXd plus Durvalumab in der Erstlinie bestätigte Ansprechraten von 75–80% mit dauerhaftem Nutzen über PD-L1-Subgruppen hinweg,²⁵ was zur pivotalen TROPION-Breast05-Studie führte, die Dato-DXd ± Durvalumab direkt gegen Chemo/Pembrolizumab bei PD-L1-hohem fortgeschrittenem TNBC vergleicht.²⁶ Eine weitere Ausweitung dieses Konzepts ergibt sich aus der Studie TROPION-Breast04, die zeigte, dass Dato-DXd plus Durvalumab das PFS gegenüber Chemotherapie bei HER2-low/ultralow mBC mit handhabbarer Toxizität verbesserte – und damit erstmals randomisierte Evidenz dafür liefert, dass ADC-IO-Kombinationen auch in HER2-exprimierenden Tumoren die Aktivität steigern könnten.²⁷

Zusammengefasst deuten diese Studien darauf hin, dass ADC-basierte IO-Duplets beginnen könnten, taxanbasierte Chemo-IO bei Biomarker-selektiertem TNBC zu ersetzen und potenziell die Immuntherapie auf ausgewählte HER2-positive und HR-positive Erkrankungen auszuweiten.

Schlussfolgerung

Die Immuntherapie hat ein neues therapeutisches Kapitel beim Mammakarzinom eröffnet, mit klaren Erfolgen beim PD-L1-positiven TNBC. Ihre Grenzen in anderen Subtypen unterstreichen jedoch die biologische Vielfalt von Mammatumoren und die Notwendigkeit stärker massgeschneiderter, biomarkergetriebener Ansätze. Laufende Studien zu neuartigen Kombinationen – einschliesslich ADC-IO-Regimes, dualer Checkpoint-Blockade, strahlentherapiebasierten Primings, zielgerichteter Substanzen, Impfstoffe und adoptiver Zelltherapien – zielen darauf ab, mehr «kalte» Tumoren in immunologisch aktive zu verwandeln und die Population zu erweitern, die sinnvoll von der Immuntherapie profitiert.