Noch in Studien: Biologikatherapien für eosinophile COPD

Biologika spielen in der Therapie der COPD aktuell noch so gut wie keine Rolle. Das könnte sich allerdings schon bald ändern. Denn Therapien mit bekannten Asthma-Biologika für die eosinophile COPD stehen vor der Zulassung. Darüber hinaus befinden sich einige weitere Antikörper in klinischen Studien. Einige davon versprechen Wirksamkeit auch bei der aktuell kaum behandelbaren Non-Typ-2-Inflammation.

Ungeachtet aller Fortschritte, die in den 2000er-Jahren erzielt wurden, sind die therapeutischen Erfolge bei COPD nach wie vor überschaubar. So zeigen Daten aus klinischen Studien, dass schwer von COPD betroffene Patienten mit Neigung zu Exazerbationen auch unter einer optimierten Therapie mit langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMA), langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) und inhalativen Kortikosteroiden (ICS) pro Jahr noch immer rund eine Exazerbation durchmachen.¹ „Wir wissen, was das für die Betroffenen heißt – sowohl akut als auch aus einer längerfristigen Perspektive“, sagte dazu Prof. Dr. Alberto Papi, Leiter der Pulmologie an der Universität Ferrara, im Rahmen der „ERS Satellites“ und weist darauf hin, dass auch Patienten mit den höchsten Eosinophilenzahlen von den Steroiden nicht soweit profitieren, dass ihre Exazerbationsrate nennenswert unter 1 pro Jahr abfällt. Papi: „Wir wissen, dass das zu viel ist, und wir wissen, dass wir besser werden müssen.“

Neue Ziele für Biologikatherapien dringend gesucht

Dennoch dürfe man die Erfolge nicht herunterspielen. So zeigen Studiendaten auch eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität, die insbesondere bei Patienten mit hoher Eosinophilenzahl durch die Dreifachtherapie erreicht wird.² Der Weg zu noch besseren Ergebnissen wird über Therapien gegen neue Ziele führen, so Papi. Beforscht wird derzeit eine Fülle von Biomarkern und Pathways, die bei der COPD eine Rolle spielen dürften und gegen die auch bereits in anderen Indikationen Biologika in Verwendung sind.

Erste Versuche mit dem Einsatz dieser Medikamente in der Indikation COPD verliefen allerdings überraschend ungünstig. So konnte mit dem Anti-TNF-Biologikum Infliximab bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD kein klinischer Benefit erreicht werden. Gleichzeitig war im Vergleich zu Kontrollen die Inzidenz von Malignomen deutlich erhöht.³ Dieser Befund kam überraschend und habe gezeigt, so Papi, dass das Auftreten unerwünschter Ereignisse offenbar auch von der Indikation abhänge, in der ein Biologikum zum Einsatz komme. Eine weitere Niederlage musste die Forschung mit einem gegen Interleukin 17A gerichteten experimentellen Antikörper (CNTO 6785) verzeichnen, der bereits in der Phase II keinen Effekt auf die forcierte Einsekundenkapazität von COPD-Patienten oder irgendeinen anderen Endpunkt zeigte.⁴

Allerdings betont Papi auch, dass weder TNFαnoch IL-17A besonders naheliegende Ziele in der COPD-Therapie seien. Logischer erschienen beispielsweise Fibrinogen oder CRP. Hinzu kämen Marker, die spezifisch bei COPD mit Typ-2-Inflammation erhöht seien. Darunter fielen die Interleukine 4, 5 und 13 ebenso wie die Eosinophilenzahl oder IgE. Papi: „Eosinophile Inflammation ist typisch für die pulmonale Typ-2-Inflammation bei Asthma bronchiale. Von sechs Biomarkern, die in der Regel mit Asthma in Zusammenhang gebracht werden, werden vier auch bei Patienten mit COPD und erhöhten Eosinophilen gefunden. Das sind die Genexpression von Eotaxin-3 im Sputum, der kalziumaktivierte Chloridkanal-Regulator, Cystatin-SN und Interleukin 13.“ Daraus könne man schließen, dass an der eosinophilen Inflammation bei COPD unter anderem von IL-13 getriebene Pathways beteiligt sind, die mit Mukussekretion und Remodeling der Atemwege in Verbindung stehen.

Studien mit Anti-IL-5-Biologika benötigen bessere Patientenselektion

Klinisch wurde jedoch zunächst versucht, den gegen Interleukin 5 gerichteten Antikörper Mepolizumab bei eosinophiler COPD einzusetzen. Die Ergebnisse waren inkonsistent. Erwartungsgemäß führte Mepolizumab in den Studien METREX und METREO zu einer raschen Depletion der Eosinophilen, was jedoch nur mit bescheidenen und in METREO nicht signifikanten Reduktionen der Exazerbationsrate assoziiert war.⁵ Zwar zeigten Subgruppenanalysen bessere Wirksamkeit bei steigender Eosinophilenzahl, doch wurde das Ergebnis auch jenseits von 500 Zellen pro Mikroliter knapp nicht signifikant. Papi weist auf eine weitere Subgruppenanalyse hin, die nach der Behandlung während der letzten schweren Exazerbation differenzierte. Hier zeigte sich nun, dass Patienten mit hohen Eosinophilenzahlen, die während ihrer letzten Exazerbation erfolgreich mit Kortikosteroiden behandelt worden waren, signifikant und sehr deutlich von Mepolizumab profitierten. Im Gegensatz dazu wurde bei Patienten, die in der Exazerbation Makrolidantibiotika erhalten hatten, keine Wirksamkeit von Mepolizumab festgestellt. Sehr ähnliche Ergebnisse seien mit Benralizumab, einem gegen den Interleukin-5-Rezeptor gerichteten Antikörper, erzielt worden, so Papi. Es gelte nun, eine Gruppe von Patienten genauer zu definieren, die einerseits deutliche Eosinophilie zeigten, andererseits aber in der Exazerbation systemische Steroide benötigten. Diese Strategie wird nun in weiteren klinischen Studien sowohl für Mepolizumab als auch für Benralizumab untersucht.

Für Ex-Raucher mit eosinophiler COPD: Zulassung für Dupilumab beantragt

Ebenfalls bei eosinophiler COPD untersucht wird der Antikörper Dupilumab, der den Interleukin-4-Rezeptor alpha blockiert. Mit Dupilumab konnte in der BOREAS-Studie tatsächlich eine signifikante Reduktion der Exazerbationsrate um rund 30% erreicht werden (Abb. 1). Einschlusskriterien waren häufige Exazerbationen, eine Eosinophilenzahl von mehr als 300 Zellen pro Mikroliter sowie eine Tabakanamnese mit mindestens zehn „packyears“. Die Patienten waren trotz Tripletherapie symptomatisch und litten unter chronischer Bronchitis. Papi betont jedoch, dass Asthma-Features rigoros ausgeschlossen waren. Der therapeutische Erfolg war substanziell und betraf neben der Häufigkeit von Exazerbationen auch die Lungenfunktion und die Lebensqualität.⁶ In einer Presseaussendung gab die Herstellerfirma Ende 2023 bekannt, dass die Ergebnisse in der NOTUS-Studie bestätigt wurden und dass sie auf Basis dieser Daten um die Zulassung für die eosinophile COPD angesucht hat.

Abb. 1: Reduktion der Exazerbationen unter Dupilumab (modifiziert nach Bhatt SP et al. 2023)⁶

IL-33 und TSLP: Angriff an der Spitze der Entzündungskaskade

Weitere Kandidaten in dieser Indikation sind die Alarmine, die ihre Aktivität weiter upstream in der Entzündungskaskade entwickeln. In diese Gruppe gehören die Interleukine 33 und 25 sowie TSLP („thymic stromal lymphopoietin“). Alarmine stehen in Zusammenhang sowohl mit Typ-1- als auch Typ-2-Inflammation und aktivieren das angeborene wie auch das adaptive Immunsystem, wie Papi ausführte. Mit Itepekimab befindet sich ein Antikörper gegen IL-33 in der klinischen Erprobung und hat aktuell die Phase IIb durchlaufen. Endpunkt war in diesem Fall die Zeit bis zur ersten moderaten bis schweren Exazerbation. Dabei konnte für Itepekimab in der Gesamtpopulation der Studie kein signifikanter Vorteil gezeigt werden. Sehr wohl wirksam war der Antikörper jedoch in der Subpopulation ehemaliger Raucher, während er bei aktuellen Rauchern keinen Effekt zeigte.⁷ Auf Basis dieser Daten wurde eine Phase-III-Studie konzipiert, die ausschließlich ehemalige Raucher einschließt, die im Jahr vor Einschluss mindestens eine schwere oder zwei leichte Exazerbationen durchgemacht haben und unter chronischer Bronchitis leiden. Diese Studie läuft derzeit.

Gegen den Rezeptor von IL-33 richtet sich der Antikörper Astegolimab, der unter anderem in der Indikation COPD untersucht wird. In einer Phase-IIa-Studie führte Astegolimab im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation zu keiner Reduktion der Exazerbationsrate.⁸ Allerdings werfen auch hier die Subgruppenanalysen Fragen auf, so Papi. So wurde bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl unter 300 eine signifikante Reduktion des Exazerbationsrisikos um fast 40% beobachtet. Dies steht allerdings im Gegensatz zu den beobachteten günstigen Effekten auf Lungenfunktion und Lebensqualität, die in der Gruppe mit höherer Eosinophilenzahl ausgeprägter waren. Aus diesem Grunde habe man sich entschlossen, die Phase-III-Studie ohne „cut-off“ bezüglich der Eosinophilenzahl durchzuführen, erläuterte Papi und wies auf eine Reihe laufender bzw. noch nicht präsentierter Studien zu Biologikatherapien bei COPD hin. So werden bis 2025 die Phase-III-Daten zu Benralizumab erwartet.

Der gegen das Alarmin TSLP gerichtete und in der Indikation Asthma bronchiale bereits zugelassene Antikörper Tezepelumab befindet sich bei COPD in der Phase II. Ergebnisse werden bis 2025 erwartet. Das gilt auch für die Phase-III-Studien mit den Anti-IL-33-Biologika Itepekimab und Tozorakimab: Die Ergebnisse dieser Studien seien insbesondere für Patienten mit Non-Typ-2-Inflammation wichtig, so Papi, da für diese Gruppe die Optionen derzeit noch recht begrenzt sind.